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简要新闻

Illustration of drug mechanism

研究人员发现胰腺癌耐药的新来源

露西的Jakub

 

胰腺癌最好的治疗方法有剧毒,并且,化疗走,不是很有效。药物吉西他滨已经使用了几十年,延长患者生命,但非常需要高剂量对抗肿瘤,生长在由硬质,纤维,非癌组织称为基质包围的胰腺。这个标志性胰腺癌使得它不同寻常的难以治疗:较基质组织积累,少药的作品,而患者仍忍受残酷的副作用。只有8.5胰腺癌患者%的存活五年超出了他们的诊断,所以有迫切需要弄清楚为什么现有的治疗方法失败。

科学家们已经知道了很长一段时间,通过复制过程中杀死细胞,但为什么它在特定的胰腺癌是一个有点神秘的吉西他滨癌症战斗。所述药物是小分子,其伪装成核苷脱氧胞苷,一个单元中的核酸组成的DNA。一旦吉西他滨被集成到DNA的复制链,额外核苷不能加入到它。新的DNA链无法完成,而细胞死亡。现在,研究人员从澳门太阳城最新网站 发现 非癌细胞在胰腺基质组织分泌脱氧胞苷惊人数量。他们发现,与脱氧胞苷竞争使得其冒名顶替,吉西他滨,事倍功半,解释了为什么需要更高剂量的药物更基质组织生长肿瘤周围。

“这是我们正在寻找的答案 - 是什么使胰腺肿瘤耐吉西他滨”迈克尔·赫曼,生物学副教授,澳门太阳城最新网站的科赫研究所综合癌症研究中的一员,该研究的共同资深作者。 “了解这些药物的基本机制可以让我们回到诊所与改进策略,以治疗癌症患者。”

道格拉斯lauffenburger,生物工程教授,也是研究,它代表了hemann实验室,该实验室lauffenburger和范德海登实验室之间的合作的共同资深作者,并在网上现身 癌症研究 9月4日hemann实验室研究生西蒙娜大林是主要作者。

神秘成分

多年来,研究人员在澳门太阳城最新网站一直在调查基质组织在化疗耐药的不同来源。当大林两年前拿起了研究,她是建立在以前的博士后在hemann实验室的调查结果,伊曼纽尔kreidl。 kreidl已经发现,肝星状细胞,在肿瘤周围的胰腺基质组织一种类型的细胞,被释放的东西成扰乱吉西他滨的功能胰腺的微环境。

细胞分泌各种东西 - 微小RNA,脂肪酸,蛋白质 - 可被吸收并通过相邻小区使用。生物学家称之为它的“媒体”。kreidl曾试图沸腾,消化和过滤星状细胞培养基细胞围绕这些环境的材料,但没有他那样做任何吉西他滨对癌细胞更有效。引起相邻小区中药物抗性通常牵涉通常的嫌疑人,如蛋白质,会分解在这样的测试。 “这时候,我们知道有一些新的东西在这里,说:”大林。她面临的挑战是要弄清楚是什么神秘的成分了。

马克沙利文博士'19,那么研究生和生物化学家在范德海登实验室,被延揽来帮助星状细胞培养基分离到其分子的组件和识别它们。大林说,这样做后,“这是相当明显,脱氧胞苷是我们正在寻找的东西。”因为吉西他滨的工作原理是服用脱氧胞苷的发生在DNA复制,这是有意义的,很多脱氧胞苷的存在可能难以吉西他滨,以实现其功能。

分子传递并穿过细胞膜栅极,称为转运出细胞。使用一种药物阻断某些转运,大林能够把门关上在通过脱氧胞苷被释放的星状细胞。周围脱氧胞苷少,吉西他滨是在低剂量时有效,确认她的假设。现在,只需要研究人员找出了脱氧胞苷如何以及在何处药物的方式获得。

一旦在细胞内,核苷必须具有由几种酶添加到它的一个或多个磷酸基团,以成为可用于建立DNA的核苷酸。吉西他滨经历同样的过程。研究人员确定,吉西他滨与脱氧胞苷用于第一那些酶,脱氧胞苷激酶的竞争。当他们淹没与酶的细胞,吉西他滨没有排队等待它的磷酸基团 - 并可能进入DNA上班其致命的托词。

倒放假设

展望未来,hemann实验室旨在确定药物可以抑制生产脱氧胞苷和恢复肿瘤的吉西他滨的敏感性。塞特希muthuswamy,医学在Beth Israel Deaconess医学中心的副教授谁没有参与这项研究说,这项研究提供了“新的和重要的见解”到如何以及为什么肿瘤发展到吉西他滨的阻力。结果,他补充说,“可能对发展中国家的方法来克服在胰腺癌吉西他滨性具有重要意义。”

这项研究的结果可能对类似的工作,吉西他滨等癌症治疗线索。对于每个核苷,有外观类似分子,或类似物,其在癌症治疗中使用。例如,嘌呤类似物氟达拉滨用于治疗急性髓性白血病,另一个顽强癌。这些仿制药已通过临床试验和错误采用,但科学家不完全理解为什么他们是在分子水平上有效。

从理论上讲,核苷类似物药物应交替工作;每一个核苷是DNA或RNA的任意复制必要的。但在实践中,这些药物只对某些癌症有效。澳门太阳城最新网站的研究人员推测,在胰腺中产生脱氧胞苷的绝对数量可能暗示胰腺细胞具有胞苷特别需要也使他们更适应及其类似物 - 这也许可以解释为什么有效吉西他滨目标胰腺癌细胞。

“了解更多澳门太阳城核苷生物学和更多的器官具有较高的水平,这核苷,可以帮助我们理解时使用的化疗,”大林说。

这项研究留下了有关如何以及为什么核苷在体内产生许多问题,研究人员,基础生物学的领域是仍然知之甚少。人们普遍认为细胞只能使核苷在DNA复制自己内部使用。但胰腺星状细胞产生大量的脱氧胞苷的,远远比他们更需要为自己,这多余的核苷可以起到一些未知的目的在相邻小区。尽管还需要更多的实验,以确定这种神秘的目的,澳门太阳城最新网站的研究有一些想法。

“这些额外的核苷引进的可能性,也许使脱氧胞苷是胰腺星状细胞的正常功能,以便为他们周围的细胞提供积木,说:” hemann。 “这就是一个真正的惊喜。”

这项工作是由大卫·H部资助。科赫奖学金和精密化癌症药物澳门太阳城最新网站的中心。

图像:脱氧胞苷和吉西他滨,其外观类似分子,通过在细胞膜上相同的栅极进入癌细胞,并通过相同的酶(DCK)被改变它们被集成到DNA之前。信用:研究人员礼貌。

引文:
“从胰腺星状细胞脱氧胞苷释放促进吉西他滨的阻力。”
癌症研究, 在线七重峰4,2019,DOI: 10.1158 / 0008-5472.can-19-0960.
大林,S。,沙利文,M.R.,LAU,A.N.,格劳曼-老板,B。,米勒,H.S.,kreidl,即,fenoglio,S。,luengo,一个。,酒糟,J.A.,范德海登,M.G.和lauffenburger,D.A.